I ritrovamenti di testimonianze dell' età del bronzo e di età neolitica confermano la presenza di insediamenti precedenti l'epoca messapica. I primi abitanti storicamente accertati furono però i Messapi , popolo proveniente dall'IIliria che, a partire dal VI secolo a. C ., trasformarono l'abitato in un centro a carattere urbano con case regolarmente allineate lungo le strade.
Una cinta muraria a blocchi squadrati, lunga 4 chilometri , racchiude un'area di poco superiore a 100 ettari . Accanto ad Oria, Rudiae e Ugento, Muro Leccese è una delle città "maggiori" della Messapia, e certamente la più grande nel comprensorio occupato da Vaste, Otranto e Castro, da cui dista pochi chilometri.
Le iscrizioni di lingua messapica e i materiali antichi, provenienti da Muro Leccese e conservati al Museo Provinciale di Lecce, danno un'ulteriore conferma sul ruolo rivestito da questa città anonima nel Salento Messapico, completamente rasa al suolo dalle truppe romane nel III sec. A.C. Le vicende del casale fortilizio ricostruito dopo questa devastazione, sono insignificanti, se si eccettua la notizia, non del tutto verificata, che vuole Muro distrutto nel 924 dai Saraceni nelle loro scorribande in territorio Salentino. 
A partire dal 1156 , il normanno Guglielmo Bosco fu il primo Principe di Muro; in seguito Ruggiero figlio di Tancredi Conte di Lecce concesse il feudo ad Alessandro Gothi. La dominazione sveva e le feroci repressioni operate da Enrico VI durante la conquista dei territori normanni lasciarono Muro ed il Salento nella desolazione. Nel periodo angioino il feudo di Muro appartenne alla casata dei De' Monti marchesi di Corigliano d'Otranto, che scomparvero da Muro dopo oltre un secolo di principato, nello stesso tempo in cui si dileguava la meteora angioina.
Alla fine dei Trecento , sotto Carlo III di Durazzo (1345/1386), Muro venne riservato alla Corona. 
All'indomani delle turbolente vicende dei Durazzo, Muro passò agli Orsini Del Balzo principi di Taranto, che delimitarono i confini del feudo (1438), concedendolo ai Protonobilissimo , casata di origini tarantine. Costoro furono principi di Muro fino al 1774, quando la città passò al demanio.
Nel 1797 il feudo fu concesso da Re Ferdinando al principe Antonio Maria Pignatelli di Belmonte : questa casata terrà il feudo fino al 1854, quando poi la venderà al Cavaliere Achille Tamborino.
Il seguito è storia recente che vedrà Muro, dopo l' Unità d'Italia, seguire con coraggio e viva partecipazione le alterne vicende ed i destini dell'intera Nazione. (fonte: sito ufficiale Comune di Muro Leccese)