A fronte dell'etimologia latina di Melissano, cioè terra di Melissus, il primo documento che attesta l'esistenza l'abitato di Melissano è un'epigrafe d'età normanno-sveva, ora scomparsa, sita nel vicino centro di Racale: "clausaorio uno vinearum in pheudi Melessani", recitava l'iscrizione fortunatamente tramandataci dal Sanfalice in una visita pastorale.
Altri documenti comprovanti l'esistenza dell'insediamento vanno dai primissimi anni di conquista angioina. L'esordio in questi registri risulta collocato cronologicamente nel marzo 1269 quando fu emanato un provvedimento a favore di Romeo Per contro i suoi vassalli che detenevano il casale di Melissano. Altre attestazioni risultano attestate nel corso della seconda metà del XIII secolo, mentre nel XIV secolo, compare nelle Rationes decimarum del 1373, dove il "presbyteris Mellisani" paga insieme al protopapa di Racale ben sei ducati al sub-collettore.
Nei numerosi documenti che possediamo della prima metà del XV secolo, Melissano non è attestata, sintomo di un abbandono causato molto probabilmente dall'invasione di Carlo D'Angiò e Giacomo Caldora per colpire gli insediamenti dei potenti Del Balzo (1434).  Secondo alcune fonti Melissano fu ripopolato con 20 elementi stranieri, che coincidono con i 4 fuochi che sono censiti in un registro aragonese del 1459.
Secondo alcune fonti, Melissano apparteneva alla contea di Alessano già dalla sua costituzione, essendo diviso in due quote, una ai Per, l'altra ai D'Alneto.
I Del Balzo riunificarono le due quote nel corso del XV secolo e ripopolarono il casale che comunque non assumerà il ruolo di "terra", cioè borgo fortificato. I fuochi nei secoli successivi dimostrano un progressivo aumento demografico, soprattutto nel corso della metà del XVI secolo, a causa delle incursioni turche ad Ugento e molto probabilmente Felline e Racale (soprattutto nel 1537-1547).
Dopo Ettore Brayda ed Ottavio Trane, Melissano fu venduta ai De Franchis, che da poco aveva acquistato Taviano con Supplessano (1614).
Nel 1723 Melissano fu acquistato dai Caracciolo, che lo detennero sino alla fine della feudalità (1810 circa). Melissano fu accorpato a Taviano sino al 1885, sino a quando la comunità di quasi 2000 anime chiese ed ottenne la separazione da Taviano per diventare frazione di Casarano. Nel 1922 giunse la tanto sospirata autonomia amministrativa con decreto emesso l'8 febbraio di quell'anno e firmato da Vittorio Emanule III e Benito Mussolini.Dal 2003 si fregia del prestigioso titolo di città. (fonte: sito ufficiale Comune di Melissano)