I primi insediamenti umani nel territorio di Galatone sono attestati all'età del paleolitico. Utensili in selce e ceramica sono stati rinvenuti nel "Villaggio Costante" sulle serre "Campilatini"; nella grotta ''Pinnella''; negli insediamenti "Rizzi" e "Spisari".
La presenza di un menhir in contrada Coppola è indizio di insediamento umano. Importante sito archeologico si è rivelato l'insediamento della Grotta Cappuccini risalente al periodo tra l'eneolitico e gli inizi dell'età del bronzo.
Sull'origine del paese vi è una duplice scuola di pensiero: quella che fa capo allo studioso Rolfs che attribuisce l'origine al popolo dei Galati e quella che accoglie l'ipotesi dell'umanista concittadino Antonio De Ferraris (detto Galateo), vissuto dal 1444 al 1517, che attribuisce la provenienza al popolo dei Tessali. "Da giovane lessi Livio e vi trovai Teuma e Galatana, due città della Tessaglia, che erano state conquistate da Tito Quinzio Flaminio", che in questi luoghi si erano rifugiati per fondarvi la nuova Galatana dopo essere stati sconfitti dal console romano a Cinocefale il 197 a. C..
Dal secondo secolo d.C. il territorio viene lasciato all'occupazione e al possesso, spesso arbitrario delle aristocrazie locali e romane e prendono vita insediamenti rustici che si trasformeranno in casali medievali, scomparsi col tempo, ma ancora vivi nella toponomastica.
Per tutto il medioevo il territorio salentino è teatro di continue guerre per la sua conquista da parte dei Saraceni, degli Ungari, dei Bizantini. Solo dopo il IX secolo, passando sotto la dominazione di Bisanzio, si avverte uno sviluppo nell'organizzazione del territorio agrario ed un sensibile incremento demografico.
Il territorio partecipa dei benefici della penetrazione bizantina-ellenistica organizzandosi in pyrgoi (torri di difesa), in kastellia, kastra (piccoli e grandi borghi fortificati) in koria (piccole comunità dedite all'agricoltura), facendo proprie le consuetudini, la lingua, l'arte, la cultura e divenendo esse stesse parte integrante del vivere quotidiano.
La maggior parte della popolazione di questi korion fu assorbita da Galatone che per la sua posizione strategica assume il ruolo di kastellion per la difesa dei suoi abitanti. Attorno a questo nucleo primitivo viene a consolidarsi una identità culturale nell'ufficiatura dei riti religiosi diidioma greco-bizantìno; sembra codificato al X secolo un ecologio della chiesa di Galatone relativo alla festività di S. Giovanni Crisostomo, di S. Basilio, e dei Presantificati.
Tra il 1055 ed il 1068 anche Galatone è interessata dalle lotte normanno-bizantine trovandosi dislocata sulle direttrici viabili tra Lecce, Gallipoli e Nardò divenute teatri di guerra. 
Con l'istituzione della contea normanna di Nardò, Galatone orbita attorno al dominio di quella circoscrizione sottoposta a Goffredo di Conversano dipendendo nell'organizzazione amministrativa. Sono, forse, di questo periodo i primi incastellamenti di Galatone e Fulcignano. 
Alla famiglia Gentile rimane legata subendone le sorti a seguito delle incursioni angioine del 1255 che la vedrà soggetta al dominio francese sino al feudatario Roberto Bielot (1382-1383).
Nel periodo normanno - svevo si sviluppa in modo organico l'amministrazione del feudo e si afferma la cultura orientale bizantina in modo decisivo. Rievoca forse questo periodo la celebre frase del maggiore umanista salentino, il concittadino Antonio De Ferrariis detto Galateo:"Graeci sumus et hoc nobis gloriae accedit" facendo ad essa eco le cerimonie liturgiche, le arti figurative, la letteratura imbevuta da elementi classici ed infine l'architettura religiosa con la sua maggiore chiesa "graecorum more constructa".
All'intemo del perimetro murario difeso da 15 torri si sviluppa un processo edilizio le cui testimonianze, sebbene il tempo abbia cancellato quasi del tutto, resistono nella toponomastica.
Le mura furono messe a dura prova il 1423 nel periodo aragonese dal principe di Taranto Giovanni Antonio Del Balzo Orsini su ordine dell'arcivescovo di Taranto allorquando si riprende i feudi usurpatigli da Ottino De Caris detto Malacame divenuto signore di Galatone già dal 1407. Da questo momento passando sotto il dominio della famiglia Orsini quale dote di Caterina andata in sposa a Tristano di Clairmont, Galatone segue le sorti della contea di Copertino rimanendone legata fino al 1806.
Durante le lotte tra angioni ed aragonesi per la successione di Giovanna II nel 1434, Galatone, scegliendo di schierarsi dalla parte degli angioni a fianco di Renato d'Angiò, venne nuovamente assediata da Giovanni Antonio del Balzo Orsini il quale la cinse d'assedio con tutte le truppe che aveva, sterminò con le armi e gli incendi tutti i rigogliosi alberi, rase al suolo con le sue macchine da guerra una parte considerevole delle mura". Il lungo periodo di pace che segue dalla morte dell'Orsini (1463) fu interrotto nel 1480 dall'invasione turca e nel 1484 da quella dei veneziani per l'egemonia del mare Adriatico. Alla dinastia degli Orsini segue quella dei Granai Castriota congiunti dell'albanese Giorgio Scanderbeg che la corona aragonese aveva favorito per insediarsi nel Salento.
Primo signore di Galatone fu Giovanni Castriota il quale il 1500 intese lasciare testimonianza dì se facendo erigere il convento dei Domenicani, oggi sede del palazzo di città, e l'attigua chiesa dedicata al patrono San Sebastiano. L'estinzione della famiglia Castriota determina il passaggio del feudo alla corona che lo vende a facoltosi genovesi stanziatisi nel Salento. Ne divenne signore nel 1556 Uberto Squarcifico che acquista i feudi di Galatone, Lequile, Copertino, Veglie e Leverano per la somma di 101.700 ducati.
Se con i primi feudatari Uberto (1556-1562) e Stefano Squarciafico (1562-1567) Galatone assapora un periodo di impoverimento, con la reggenza del feudo da parte di Livia Squarciafico e del consorte Galeazzo Pinelli, tutore del nipote Giulio Cesare Squarciafico (1567-1582), si assiste ad un cambiamento amministrativo che determina uno sviluppo culturale ed una ricchezza monumentale; nel 1570 si realizza la costruzione dell'ospedale per i poveri del paese e viandanti su disposizione del vescovo di Nardò Ambrogio Salvio, gestito dal clero di Galatone; nel 1589 maestranze galatonesi sotto la guida di Onofrio Fanuli costruiscono la casa comunale (Sedile); nel 1591 Angelo Spalletta, Nicola e Scipione Fanuli, Francesco dello Verde e Giovanni Maria Tarantino consegnano alla cittadinanza la fabbrica religiosa della Madonna della Grazia; ancora dal 1591 al 1595 Giovanni Maria Tarantino e Scipione Fanuli sono impegnati alla costruzione della chiesa madre intitolata alla Vergine Assunta; infine nel 1600 Cosimo Pinelli erige a proprie spese la chiesa ed il convento dei Cappuccini, riservando per sè e per i suoi congiunti la cappella dell'Immacolata per farne sepolcro di famiglia. Espressioni di edilizia civile sono il palazzo Leuzzi sito nell'omonima via, palazzo Lercari in via Colonna, palazzo De Magistris e Palazzo Tafuri nell'omonima via. Con la morte di Livia e di suo figlio Cosimo Pinelli avvenuta per entrambi il 1602, lo Stato di Galatone passa a Galeazzo Francesco Pinelli ma, per la sua tenera età, retto dalla madre Nicoletta Grillo.
Dal 1683 al 1696 avviene il miracolo nella edilizia religiosa con la costruzione del secondo tempio (il precedente era crollato nel febbraio del 1683) del Santissimo Crocifisso progettato e realizzato dal celebre Giuseppe Zimbalo detto lo Zingarello coadiuvato da Fra Nicolò da Lequile, al secolo Leonardo Melelli, da Angelo da Giuliano, Nicolò Lopes, Vito di Gallipoli che in Galatone pongono in essere, forse, il cantiere edilizio religioso più importante di Terra d'Otranto.
Nel Settecento la vita politica amministrativa è caratterizzata dal susseguirsi annuale dell'elezione del Sindaco ed eletti succubi in realtà dell'arrogante ed illimitato potere del governatore che assomma ogni potere. Pure l'assetto urbanistico si arricchisce di nuove costruzioni civili e religiose con la ricostruzione della diroccata chiesa di S. Sebastiano (1712), opera dei maestri Mauro Capozza da Lequile e Angelo di Giovanni di S. Pietro in Lama, dell'Annunziata (1724), e l'erezione della torre dell'orologio ultimata il 1809 . Pur non causando gli effetti devastanti come nella vicina Nardò, il tremendo terremoto del 1743, sebbene abbia procurato il crollo di parte delle mura cittadine, di porta S. Sebastiano, del palazzo marchesale e di molte case, ha portato nuova linfa nello sviluppo edilizio del paese.  
Si realizza palazzo Vaglio, palazzo Bonsegna, si restaurano le mura e si ricostruisce l'attuale Porta S. Sebastiano (1748).
Il secolo si chiude con l'effimera partecipazione alle idee democratiche della rivoluzione francese che a Galatone e nel Salento si fanno sentire solo il 1799 con la simbolica piantagione in piazza dell'albero della libertà (era il 9 febbraio 1799). Alle lotte risorgimentali Galatone partecipò con suoi esponenti e fu presente alla rivoluzione in difesa della Costituzione avendo tra i maggiori promotori il canonico Primicerio Don Giuseppe Leante il quale diventa il primo eletto di Terra d'Otranto al parlamento costituzionale allorquando Ferdinando II concede il 1848 la Costituzione.
Galatone di fine Ottocento conosce un ulteriore sviluppo socio-economico ed un apprezzabile abbellimento urbano. Abbattuta porta S. Antonio e porta Castello sorgono in loro prossimità civili abitazioni; l'economia conosce nuove forme occupazionali negli opifici meccanici di Luigi Riccardi e dei Fratelli Nuzzo, imprese specializzate in torchi enologici e macchine a supporto dell'agricoltura. Lungo la statale che collega Lecce a Gallipoli vengono costruite villette liberty che richiamano motivi arabeggianti. L'alba del secolo ventesimo si apre con il tragico conflitto mondiale al quale Galatone ha pagato il tributo con suoi martiri rappresentati dalla statua del milite ignoto avvolto nell'abbraccio materno dell'Angelo Custode. (fonte: Sito ufficiale Comune di Galatone)